La melatonina se considera segura para la mayoría de la gente cuando se toma por un corto plazo. Sin embargo la melatonina puede tener efectos secundarios como dolor de cabeza, somnolencia diurna, los síntomas de depresión de corta vida, calambres estomacales, mareos e irritabilidad. Los suplementos de melatonina se deben evitar durante el embarazo, durante la lactancia, o cuando se trata de concebir. Los niños o adolescentes no deben usar suplementos de melatonina ya que puede interactuar con otras hormonas e interferir con su desarrollo.
Existe alguna evidencia de que la melatonina actúa como un antioxidante, por lo que puede interferir con algunos tratamientos contra el cáncer. Los pacientes que se encuentran actualmente en tratamiento contra el cáncer deben hablar con su médico antes de tomar suplementos de melatonina.
La melatonina puede aumentar la fortaleza del sistema inmunológico y puede causar problemas para las personas con alergias severas, la artritis reumatoide, el linfoma y otras condiciones relacionadas con los sistemas inmunes hiperactivas. Las personas con trastornos del sistema inmune deben consultar con un médico antes de tomar suplementos de melatonina como la melatonina puede debilitar la eficacia de los inmunosupresores.